사이토카인 폭풍 원인 및 예방 조치

사이토카인 폭풍

사이토카인 방출 증후군 또는, 사이토카인 폭풍은 감염이나 약물 등 다양한 요인에 의해 유발될 수 있는 전신 염증 반응 증후군의 일종이다. 사이토카인 폭풍은 많은 수의 백혈구가 활성화되고 염증성 사이토카인을 방출할 때 발생하며, 이는 다시 더 많은 백혈구를 활성화시킨다. 또한 사이토카인 폭풍은 일부 단클론항체 약물뿐만 아니라 면역 항암요법의 부작용으로 나타날 수도 있다. 약물 투여의 결과로 발생하는 경우 주입물 반응이라고도 한다.

 

증상

증상으로는 발열, 피로, 식욕부진, 근육통 및 관절통, 구역, 구토, 설사, 발진, 빠른 호흡, 빠른 심장 박동, 저혈압, 발작, 두통, 혼란, 섬망, 환각이 있다. 실험적 검사 및 임상 모니터링으로 나타난 증상은 저혈압, 맥박 증가, 심박출량 증가(초기), 심박출량 감소(후기), 고질소 혈증, 높은 아미노 전이 효소, 인자 I 결핍, 과다출혈, 정상보다 높은 빌리루빈 수치가 있다.

 

원인

 

사이토카인 폭풍은 B세포, T세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 수지상 세포, 단핵구 등 백혈구가 대거 활성화되어 염증성 사이토카인을 분비할 때 발생하는데, 이는 결국 백혈구를 활성화시키면서도 더 많은 백혈구를 활성화시킨다. 이 세포들은 세포자살이나 괴사로 죽는 감염된 세포들에 의해 활성화된다. 이것은 면역 체계가 병원체와 싸울 때 발생할 수 있는데, 사이토카인은 T세포나 대식세포와 같은 면역세포를 감염 현장으로 이동시키기 위해 신호를 보내기 때문이다. 게다가 사이토카인은 그러한 세포들을 활성화시켜 더 많은 사이토카인을 생산하도록 자극한다.

또한 사이토카인 폭풍은 백혈구 수용체를 통해 면역체계를 억제하거나 활성화하기 위한 생체의약품으로도 생겨났다. 장기 이식의 거부를 막기 위해 면역체계를 억제하기 위한 목적으로 고안된 항체인 뮤 로모 나브-CD3, 항 CD52인 알렘투주맙, 다발성 경화증 및 장기 이식에 사용되는 혈액암 및 자가 면역 장애 치료에 사용되는 리툭시맙이 대표적인 예이다. 키메르 항원 수용체로 변형된 T세포를 채택한 수용체 T세포 치료법도 사이토카인 폭풍을 유발한다.

 

사이토카인 폭풍 원인 규명

국내 연구진이 신종 코로나바이러스 감염증(코로나 19) 중증 환자에서 나타나는 과잉 염증반응, 사이토카인 폭풍(cytokine storm)을 일으키는 원인을 규명했다고 밝혔다. 사이토카인 폭풍을 규명한 연구진은 다음과 같다.

KAIST 의과학대학원 신의철 교수
생명과학과 정인경 교수팀
서울아산병원 김성한 교수
연세대 세브란스병원 최준용·안진영 교수
충북대병원 정혜원 교수

 

(왼쪽부터) KAIST 신의철 교수, 이정석 연구원, 박성완 연구원(사진제공:KAIST)

과잉 염증반응은 면역 물질인 사이토카인이 과다하게 분비돼 정상 세포를 공격하는 현상을 말한다. 빠르게 확산되고 있는 코로나 19 바이러스로 전 세계적으로 이미 1,300만 명 이상이 감염됐고 이 중 50만 명 이상이 사망했다. 코로나 19에 감염된 환자들은 경증 질환만을 앓고 자연적으로 회복되는 경우가 많으나, 어떤 환자들은 중증 질환으로 발전해 심한 경우 사망에 이르기도 한다. 그리고 사이토카인 폭풍이 중증 코로나 19를 유발한다는 사실이 널리 알려져 있다. 하지만 어떤 이유에서 과잉 염증반응이 일어나는지 구체적인 원인은 아직도 알려지지 않아 중증 코로나 19 환자의 치료에 많은 어려움을 겪고 있다.

 

공동연구팀은 중증 및 경증 코로나 19 환자로부터 혈액을 얻은 후 면역세포들을 분리하고 단일 세포 유전자 발현 분석이라는 최신 연구기법을 적용해 그 특성을 상세히 분석했다고 한다.

 

사이카토 폭풍 원인 규명 결과

중증 또는 경증을 막론하고 코로나 19 환자의 면역세포에서 염증성 사이토카인의 일종인 종양 괴사 인자(TNF)와 인터류킨-1(IL-1)이 공통으로 나타나는 현상을 발견했다. 특히 중증과 경증 환자를 비교 분석한 결과, 인터페론(interferon)이라는 사이토카인 반응이 중증 환자에게서만 특징적으로 강하게 나타남을 확인했다. 인터페론은 사이토카인의 일종으로 숙주 세포가 바이러스, 세균, 기생 균 등 다양한 병원체에 감염되거나 혹은 암세포 존재 하에서 합성되고 분비되는 당단백질이다. 일반적으로 바이러스에 감염된 세포에서 분비되는 제1형 인터페론이 많이 알려져 있으며 주변 세포들이 항바이러스 방어 효과를 나타낼 수 있도록 돕는다.

 

인터페론 무엇인가

1형

2형(인터페론 감마

3형

지금까지 인터페론은 항바이러스 작용을 하는 소위 착한 사이토카인으로 알려져 있으나, 연구팀은 인터페론 반응이 코로나 19 환자에서는 오히려 과도한 염증반응을 촉발하는 원인이 될 수 있다는 사실을 다양한 방법을 통해 증명했다. 연구팀은 코로나 19 중증 환자의 과잉 염증반응 완화를 위해 현재에는 스테로이드제와 같은 비특이적 항염증 약물이 사용하고 있는데 이번 연구 성과를 계기로 인터페론을 표적으로 하는 새로운 치료방법도 고려될 수 있다고 전했다. 관련 학계와 의료계에서도 코로나 19의 재확산 등 팬데믹이 지속되는 현 상황에서 KAIST와 대학병원 연구팀이 긴밀한 협력을 통해 코로나 19의 면역학적 원리를 밝히고 새로운 치료 전략을 제시한 이번 연구를 중개 연구(translational research)의 주요 성과로 높게 평가했다.

 

추가 연구

연구팀은 현재 중증 코로나 19 환자의 과잉 염증반응을 완화해 환자 생존율을 높일 수 있는 약물을 시험관 내에서 효율적으로 검색하고 발굴하는 방법을 개발하는 후속 연구를 진행 중이다. 이번 연구를 주도한 KAIST 의과학대학원 이정석 연구원(내과 전문의)은 “코로나 19 중증 환자의 의료적 문제를 해결하기 위해 이번 연구를 긴박하게 시작했는데 서울아산병원과 연세대 세브란스병원·충북대병원의 적극적인 지원에 힘입어 불과 3개월 만에 마칠 수 있게 됐다”라고 설명했다. KAIST 정인경 교수는 “코로나 19와 같은 신규 질환의 특성을 신속하게 규명하는데 있어 최신 단일세포 전사체 빅데이터 분석법이 매우 효과적”이라고 설명했다. 신의철 교수도 “이번 연구는 코로나 19 환자의 면역세포에서 어떤 일이 벌어지는지 상세히 연구함으로써 향후 치료 전략을 설계할 수 있는 토대를 마련했다는 점에서 매우 중요하고 의미가 있는 연구”라고 평했다. 이어  “중증 코로나19 환자의 생존율을 높일 수 있도록 새로운 면역기전 연구 및 환자 맞춤 항염증 약물 사용에 관한 연구를 지속적으로 수행할 것”이라고 전했다.

 

출처 : 청년의사 http://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=2000845

 

진단

 

사이토카인 폭풍은 질병 자체의 증상과 구별되고 약물의 경우 다른 부작용과 구별되어야 한다. 예를 들어 종양 용해 증후군은 다른 치료 방법이 필요하다.

 

분류

사이토카인 폭풍은 전신 염증 반응 증후군의 한 형태이며 일부 약물의 부작용이다. 사이토카인 폭풍에 대한 유해 사건 분류에 대한 공통 용어 기준은 다음과 같다.

 

단계 독성

• 1단계 가벼운 반응, 주입 중단 표시 안됨, 개입 표시 안됨

• 2단계 치료 또는 주입 중단이 지시되었지만 증상 치료(예 : 항히스타민 제, NSAIDS, 마약, IV 유체)

• 3단계 연장된 치료(예 : 증상 약물 또는 빠른 주입 중단에 빠르게 반응하지 않음), 초기 개선 후 증상의 재발, 임상 후유증에 대한 입원(예 : 신장 손상, 폐침윤)

• 4단계 생명을 위협하는 결과, 인공호흡기 필요

• 5단계 사망 (다발성 장기부전 등)

사이토카인 폭풍은 질병의 치명률을 높인다. 1918년 발생해 2년 사이 5000여만 명을 숨지게 한 스페인 독감 당시 사이토카인 폭풍이 치명률을 높였다. 약 1만 1000명의 생명을 빼앗은 서아프리카 에볼라 사태 때도 사이토카인 폭풍이 치명률을 높였다는 분석이 나왔다.

코미팜 파나믹스 임상실험

 

코미팜 측은 임상시험 관련 보도자료를 통해 "폐렴의 원인이 되는 '사이토카인 폭풍'을 억제시킬 수 있는 바이러스 감염 염증 치료제 '파나 픽스'를 개발했다"며 "식약처에 긴급 임상 허가(코로나 19 바이러스 감염 폐렴 환자(NCIP)에 경구 투여한 PAX-1 요법에 대한 제2/3상 임상시험) 신청을 제출했다"라고 밝혔다.

사이토카인 폭풍은 면역 작용이 과도하게 이뤄져 정상 세포까지 공격하는 현상을 말하는데, 코미팜은 "파나 픽스를 1주일간 복용하면 병세가 호전되고 2주일간 복용하면 일상생활이 가능할 정도로 회복할 수 있다"라고 주장했다.

 

예방

약물 투여 전후에 저용량을 사용하고 천천히 주입하며 항히스타민제나 코르티코스테로이드를 투여하면 일부 약물로 인한 심한 사이토카인 폭풍을 예방할 수 있다.

 

조치

심각하지 않은 사이토카인 폭풍의 치료는 발열, 근육통, 피로 등의 증상을 줄일 수 있는 치료를 동원해야 한다. 심각한 사이토카인 증후군은 산소 흡입이 필요하며 혈압을 높이기 위해 수액과 항고혈압제를 투여해야 한다. 또한 코르티코스테로이드와 같은 면역억제제를 사용해야 할 수도 있지만, 면역계를 활성화시키기 위한 약물의 효과를 부정하지 않도록 판단해야 한다. 항 IL6 단클론항체인 토실리주맙은 일부 병원에서 심각한 사이토카인 폭풍을 치료하기 위해 사용되었다.

 

급성 호흡곤란 증후군 급성 호흡곤란 증후군 환자에서 심한 사이토카인 폭풍을 치료하는 데 자주 사용되지만, 코르티코스테로이드 및 비스테로이드 항염증제는 임상시험에서 평가되었으며 폐 역학, 가스 교환 또는 초기에 확립된 급성 호흡곤란 증후군에서 유리한 결과에 영향을 미치지 않는다.